NSAID - (Pain) Killer?

Was sind NSAIDs?

Die Abkürzung steht für non steroidal antiinflammatory drugs. Sie werdne aber auch, weil sie bei rheumatischen Beschwerden helfen, nicht-steroidale antientzündliche Rheumatika (NSAR) genannt. Nun sagt das noch relativ wenig aus. Dröseln wir den Namen mal der Reihe nach auf:
Non steroidal heißt, dass die Arzneimittel keine Steroide sind, also in ihrer chemischen Struktur kein Steroidgerüst enthalten ist. Ihnen entgegen stehen die steroidalen Antirheumatika, wie zum Beispiel Prednisolon.
Antiinflammatory bedeutet, dass die Substanzen Entzündungen bekämpfen. Dies ist jedoch nicht die einzige Wirkung, wir kennen und schätzen sie zum Beispiel vor allem als Schmerzmittel.
Drug ist selbsterklärend und bedeutet Medikament.
Sollte irgendwo einmal von nicht-opiod Analgetika zu lesen sein, sind damit alle Schmerzmittel gemeint, die keine Opioide sind. Zu den Opioiden zählen zum Beispiel das Methadon, Morphin oder Tilidin.

Welche Mittel gehören dazu?

Das vielleicht bekannteste Mittel ist das Aspirin, genauer gesagt die Acetylsalicylsäure. Außerdem gibt es die Arylessigsäure-Derivate Diclofenac und Felbinac, sowie die Indolessigsäure-Derivate Acemetacin und Indometacin.
Des Weiteren existieren die bekannteren Arylpropionsäure-Derivate Ibuprofen und Naproxen. Es gibt noch einige weitere Gruppen, die aber wenig bekannt sind und an dieser Stelle weggelassen werden. Zu erwähnen ist allerdings noch das Celecoxib als Vertreter der selektiven COX-2 Hemmer, doch dazu später mehr.
Die chemischen Bezeichnungen sind lediglich nice-to-know aber keineswegs für Ärzte oder Studenten (außer Chemie-Freaks) und erst recht nicht für den Normalverbraucher relevant.
Einen Sonderfall stellen Paracetamol und Metamizol (Novalgin) dar. Sie werden zwar immer wieder in einem Atemzug mit den anderen Präparaten genannt und von Laien genauso als Schmerzmittel angewandt, jedoch haben sie fast keine antiinflammatorische Wirkung, sodass sie streng genommen nicht zu den NSAIDs zählen. Sehr wohl aber zu den NSARs.
Die Bezeichnung richtet sich also nach der Wirkung und nicht nach dem Wirkmechanismus.

Wirkmechanismus

Um den Wirkmechanismus zu verstehen muss man ein Enzym kennen, von dem es mehrere Versionen gibt. Es geht dabei um die Cyclooxygenase, kurz COX. Die verschiedenen Formen heißen Isoenzyme und werden mit COX-1 bis COX 2 (3) bezeichnet. Die 3 steht deshalb in Klammern, weil man noch recht wenig über diese dritte Version weiß und sie auch noch nicht sehr lange bekannt ist. Man geht jedoch davon aus, dass die COX-3 aus dem Gen der COX-1 entsteht und nur leicht modifiziert ist.
Für die, die es genau wissen wollen: Vermutlich ist die COX-3 ein Spliceprodukt des COX-1-Gens und enthält ein Intron in seiner mRNA, das das COX-1-Protein nicht hat.
Die COX-2 entsteht wiederum aus einem eigenen COX-2-Gen.
Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Isoenzymen sind zum einen ihre Funktionen und zum anderen ihre Ausbildung bzw. Verteilung im Körper. Die COX-1 kommt ubiquitär, also fast überall im Körper vor, während die COX-2 vor allem in Hirn und Niere ausgebildet wird. Außerdem kann die COX-2 Expression durch Stimuli wie Hypoxie, oxidativer Stress und Signalstoffe (Wachstumsfakoren, Zytokine) erhöht werden.
Die Verbreitung der COX-3 ist noch nicht vollständig aufgeklärt, allerdings scheint sie gehäuft in Hirn und Herz vorzukommen.
Auch die Funktionen unterscheiden sich. So ist die COX-1 für die Thrombozytenaggregation, die vaskuläre PGI2-Synthese (Prostazyklin-Synthese) und die Schleimhautprotektion zuständig.
Die COX-2 ist an Entzündungen, Fieber, Schmerzen, PGI2-Synthese und Nierendurchblutung beteiligt. Für die COX-3 gilt wieder, dass noch nicht alle Funktionen aufgeklärt sind. Man nimmt an, dass sie für die Schmerzwahrnehmung wichtig ist.
Um das Durcheinander etwas zu entwirren: Für die Wirkung der NSAIDs sind erstmal nur COX-1 und 2 wichtig, außerdem sollte man sich merken, dass die COX-1 in Thrombozyten ausgebildet wird und sowohl 1 als auch 2 an der Schleimhautprotektion beteiligt sind.
Was tun die COX jetzt in den Geweben also genau?

ASS-Wirkung Blutgefäß
AA=Arachidonsäure

Schauen wir uns dazu ein Blutgefäß an. Links und rechts kleiden Endothelzellen das Blutgefäß aus, in der Mitte fließt Blut. In den Endothelzellen wird, wie in fast allen Geweben, die COX-2 ausgebildet. Sie synthetisiert aus Arachidonsäure Prostazyklin (PGI2). Die Wirkung von PGI2 umfasst Vasodilatation, Temperaturanstieg, Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit, Hemmung der Thrombozytenaggregation und Stimulierung der Bikarbonatsekretion.
Nun schauen wir uns einen Thrombozyten an, der im vorbeifließenden Blut enthalten ist. Er bildet die COX-1 aus. Sie synthetisiert, ebenfalls auch Arachidonsäure, Thromboxan A2 (TXA2). Es hat ziemlich genau die entgegengesetzten Wirkungen zu PGI2, also Vasokonstriktion und Förderung der Thrombozytenaggregation.
Nun haben wir schon fast alles Wissen beisammen, um den Wirkmechanismus zu verstehen. Wissen muss man jetzt nur noch, dass es sich bei den NSAIDs um Cyclooxygenase-Inhibitoren handelt.

Acetylsalicylsäure ist beispielsweise ein irreversibler COX-Hemmer. Der genaue Wirkungsmechanismus beruht auf einer Acetylierung eines Serin-Restes der COX.
Das heißt Aspirin, Ibuprofen, Diclofenac usw. hemmen die COX-Enzyme und zwar beide Isoformen.
Die Folgen sind: Zum einen wird im Endothel die PGI2-Synthese heruntergefahren. Zum anderen wird in den Thrombozyten kaum mehr TXA2 gebildet. Allerdings gibt es hier eine Besonderheit. Bei Thrombozyten handelt es sich nämlich um kernlose Zellen, die blockierte Enzyme nicht einfach neu bilden können. Somit hält die Wirkung solange an, bis der Thrombozyt unbrauchbar ist und abgebaut wird (7 – 10 Tage). Die Endothelzellen sind im Gegensatz dazu in der Lage die COX-2 neu zu bilden, ihnen macht die Hemmung also weniger aus bzw. sie hält nicht solange an.
Was sind nun die Folgen?
Die PGI2-Synthese wird reduziert, womit auch deren Wirkungen reduziert werden. Fieber, Entzündungen und Schmerzen gehen zurück, da Prostaglandine, insbesondere PGI2, für diese Prozesse wichtige Mediatoren sind.
Gleichzeitig wird auch die Bildung von TXA2 gehemmt, was eine Reduzierung der Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion zur Folge hat. Umgangssprachlich sagt man, das Blut wird dünner, was medizinisch gesehen natürlich nicht stimmt, da sich an der Viskosität nichts ändert. Nutzen wir ASS, so wie es normalerweise benutzt wird, nämlich als Schmerzmittel, ist die Gerinnungshemmung eigentlich eine Nebenwirkung. Man macht sie sich allerdings bei Herzkranken zu Nutze und verwendet ASS hier als Herzinfarkt- bzw. Thromboseprophylaxe.
Zusammenfassend beruht die Wirkung der NSAIDs also auf der Hemmung der Cyclooxygenasen, was die Bildung von Entzündungs- und Schmerzmediatoren hemmt und damit Symptome verbessert.
Nun wird man als aufmerksamer Leser einwenden, dass es bisher vor allem um den Wirkmechanismus des Aspirins ging. Wirken die anderen NSAIDs also anders? Denn als „Blutverdünner“ werden sie, im Gegensatz zum Aspirin, nicht eingesetzt.
Nein, sie wirken nicht anders. Vom Prinzip wirken sie genauso über eine Hemmung der COX und damit über eine verminderte Prostaglandinsynthese. Der Grund dafür, dass sie nicht als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt werden (können), liegt darin, dass sie die COX nur reversibel hemmen. Die Hemmung der COX-1 in den Thrombozyten durch ASS ist deswegen so wirkungsvoll, weil sie eben irreversibler ist und Thrombozyten das Enzym nicht neu bilden können. Hält die Wirkung aber nicht an, weil sie reversibel ist, funktioniert die COX-1 irgendwann wieder normal. Das heißt die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der anderen NSAIDs ist geringer, als die des Aspirins.
Jedoch ist sie keineswegs nicht vorhanden, denn vor allem in den ersten Stunden nach der Einnahme, besteht in der Theorie quasi kein Unterschied zwischen Aspirin und den anderen NSAIDs. Dies lässt sich auch messen und nachweisen. In einer randomisierten, kontrollierten und prospektiven Studie konnte nachgewiesen werden, dass sowohl NSAIDs, als auch Metamizol (Novalgin), zu einer signifikanten Hemmung der Thrombozytenaggregation führen¹. Beispielsweise sank unter Ibuprofen-Einnahme (initial 600 mg, dann 2x800 mg/d) die Thrombozytenaggregation von 67,15% auf 38,5% (p<0,019) eine Stunde nach der Einnahme. 4 Stunden nach der Einnahme betrug die Aggregation noch 25,45% (p<0,013) und nach 24 Stunden 33,33%, (p<0,086).
Zusammenfassend betrachtet beruht der Unterschied zwischen Aspirin und den anderen NSAIDs bezüglich der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung, auf der reversiblen, bzw. irreversiblen Hemmung der COX.

Sonderfall Paracetamol

Bereits oben wurde erwähnt, dass Paracetamol ein wenig aus der Reihe tanzt, da es sich eigentlich nicht um ein NSAID handelt. Da es für den Laien aber ein Schmerzmittel ist, wie Ibuprofen und Aspirin auch, soll hier kurz auf den Wirkmechanismus eingegangen werden, der im Übrigen immer noch umstritten und nicht vollends verstanden ist.
Vor etwa zwei Jahrzehnten war man der Meinung, dass Paracetamol eventuelle über das Isoenzym 3 der COX wirkt. Allerdings gilt die Aktivität des Enzyms als zu gering, um die Wirkung des Paracetamols vermitteln zu können. Mittlerweile geht man davon aus, dass Paracetamol genauso durch eine Hemmung von COX-1 und 2 wirkt, wie die NSAIDs auch. Der Unterschied liegt darin, dass diese Hemmung nur zentral, also im zentralen Nervensystem hervorgerufen wird, wobei die anderen NSAIDs vor allem peripher wirken. Warum wirkt Paracetamol nur zentral?
Bei Paracetamol (4-Acetaminophenon) handelt es sich um eine sogenannte Prodrug, was in der Pharmakologie so viel bedeutet wie „Vorläufersubstanz“. Dieser Vorläufer, der vom Patienten eingenommen wird ist in seiner aktuellen chemischen Form unwirksam und muss erst metabolisiert und damit aktiviert werden. Dieser aktive Metabolit heißt im Falle des Paracetamols Arachidonylamid (AM-404). Die Umwandlung von 4-Acetaminophenol zu Arachidonylamid wird von einem Enzym, der Fettsäureamidhydrolase, katalysiert, deren Aktivität nur im ZNS hoch genug ist um diese Reaktion ablaufen zu lassen.
Kurz gesagt wirkt Paracetamol zwar ebenfalls über reversible Inhibition von COX-1 und 2, allerdings lediglich zentral und somit auch ohne Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
Allerdings liegt ein Teil der Paracetamol-Wirkung immer noch im Argen. AM-404 bindet zudem an Cannabis- und Vanilloid-Rezeptoren im ZNS, was zusätzliche Wirkungen des Paracetamols vermitteln könnte. Interessanterweise ist für Ibuprofen bereits eine Wirkung auf das Cannabis-System bekannt. So hemmt Ibuprofen die Fettsäureamidhydrolase, die eine Substanz Namens Anandamid abbaut. Anandamid ist eine endogene, also vom Körper selbst produzierte Substanz und kommt besonders häufig im ZNS vor. Es handelt sich um das Ethanolamin-Derivat der Arachidonsäure und wird normalerweise von oben genannter Hydrolase abgebaut. Da Ibuprofen diese Hydrolase abbaut, handelt es sich genau genommen um ein indirektes Cannabimimetikum, was für Effekte des Ibuprofens verantwortlich sein könnte.

Alles super?

Jeder, der schon einmal eines der genannten Schmerzmittel eingenommen hat wird die Wirkung bestätigen können. Doch mit welchem Preis bezahlen wir unsere Schmerzfreiheit?
Einer Studie von Wolfe et. al aus dem Jahr 1999 starben im Jahr 1997 16500 Menschen in den USA an den unerwünschten Nebenwirkungen der NSAIDs. Es handelte sich um Patienten, die im Rahmen einer Arthritis regelmäßig NSAIDs einnahmen. Die Zahl scheint noch immer aktuell zu sein. Auch heute geht man davon aus, dass jährlich in den USA 16500 Menschen an den Nebenwirkungen der NSAIDs versterben.

Doch damit nicht genug. Die Behandlung der NSAID-induzierten Komplikationen kostet das Gesundheitssystem eine Menge Geld. Man geht davon aus, dass etwa 100 000 Patienten jährlich wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen der NSAIDs behandelt werden. Dabei schätzt man die Kosten pro Patient auf 1800 bis 8500 Dollar².
Alles wohl doch nicht ganz so super aber wo kommen die Probleme her?
Eigentlich ist es ganz einfach, wenn man noch in Erinnerung hat, dass oben erwähnt wurde, dass PGE­₂ für die Bikarbonatsekretion verantwortlich ist. Darüber hinaus fördert es die Schleimsekretion im Magen. Da PGE₂ von der COX gebildet wird und diese durch die NSAIDs gehemmt wird, wird auch weniger Bikarbonat und Schleim sezerniert. Die Folge ist, dass der Verdauungstrakt, insbesondere der Magen anfälliger für den sauren Magensaft wird. Unser Magensaft enthält nämlich unter anderem Salzsäure, die für den extrem niedrigen pH-Wert im Magen von 1-2 verantwortlich ist. Damit wir uns nicht selbst verdauen wird also zum einen Schleim, der sich wie eine Schutzschicht über unsere Magenschleimhaut legt und zum anderen alkalisches Bikarbonat gebildet, das die Säure neutralisiert, gebildet.

Funktionieren diese Schutzmechanismen nicht mehr (so gut) sind Verdauungsprobleme, Sodbrennen, Ulzerationen, Blutungen und im schlimmsten Fall Perforationen die Folge.

Dass dieses Risiko auch in der Praxis erhöht ist zeigen zahlreiche Studien. 2013 wurde einen Metaanalyse von 280 Studien mit insgesamt 124,514 Patienten gemacht. Dabei wurden sowohl unspezifische COX-Inhibitoren (Naproxen, Ibuprofen), als auch COX-2 spezifische (Celecoxib) untersucht. Das Risiko für Komplikationen im oberen GI-Trakt war bei allen Medikamenten deutlich erhöht, bei den unselektiven aber fast 2 mal mehr, als bei den COX-2 selektiven NSAIDs².

Aus 2: Relative Risiken für Komplikationen, je nach Substanz

Auch kardiovaskuläre und renale Nebenwirkungen sind beschrieben. Die Erhöhung des relativen Risikos ist aber bei Weitem nicht so hoch, wie das der GI-Komplikationen.

Die Dosis macht das Gift

Beinahe alle Studien belegen, dass die beobachteten Nebenwirkungen dosisanhängig sind. Eine niedrige Dosierung bringt also ein kleineres Risiko mit sich als eine hohe Dosierung.

Weniger entscheidend ist allerdings wohl die Dauer der Einnahme. Dass Patienten, die über Jahre hinweg NSAIDs einnehmen irgendwann Nebenwirkungen spüren, wird wohl niemanden überraschen. Allerdings legen einige Studien nahe, dass bereits ab einer Einnahme von 7-14 Tagen das relative Risiko erheblich ansteigt, bestehen bleibt und sich erst ab einer extrem langen Einnahme weiter erhöht.

Aus 2: Abhängigkeit der relativen Risiken von der Einnahmedauer 

Was soll uns dieser Artikel nun sagen?

Ganz wichtig ist es so gut es geht Nebenwirkungen entgegen zu steuern. Immerhin gibt es einfach Patienten mit chronischen Erkrankungen oder nach Operationen, die ohne Schmerzmittel deutlich weniger Lebensqualität hätten. Eine Möglichkeit dies zu tun ist der Protonen-Pumpen-Inhibitor (PPI) Omeprazol. Dieses Medikament hemmt die Säuresekretion im Magen und verhindert damit, dass die Magensäure die empfindliche Schleimhaut angreift. Daher ist es mittlerweile Standard, dass Patienten, die längerfristig NSAIDs einnehmen müssen, einen Magenschutz in Form von Omeprazol bekommen. Hier sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten verstehen, warum diese Tablette so wichtig ist und sie tatsächlich schützen. Nur so kann eine konsequente Einnahme erreicht werden.
Außerdem sollte man den Konsum von NSAIDs ohne echte Indikation kritisch hinterfragen. Eine Erkältung mit den diversen Kombipräparaten, die teilweise mehrere NSAIDs enthalten zu unterdrücken, kann nicht empfohlen werden. Außerdem sollte nicht jeder Kopf- oder Gliederschmerz mit einem oralen Schmerzmittel behandelt werden. Die Nebenwirkungen sollte man in keinem Fall unterschätzen oder sich zumindest darüber im Klaren sein, dass ein Magenschutz angezeigt ist.


Literatur:
1: http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/BornemannKatrinAgnesMaria/diss.pdf

2: http://www.ajmc.com/journals/supplement/2013/A467_Nov13_NSAID/A467_Nov13_Fine_S267/